Музей образован решением Алапаевского районного Совета от 9 марта 1978 г. Инициатор создания – известный алапаевский краевед, коллекционер, председатель районного общества охраны памятников истории и культуры Иван Данилович Самойлов (1922-2008). С конца 60-х гг. под его руководством, в селе Нижняя Синячиха, усилиями местных жителей проводилась «хозяйственным способом» реставрация Спасо-Преображенской церкви, памятника архитектуры XVIII в.
В старинном здании разместился музей уральской народной живописи, экспозиции которого полностью строились на коллекциях И.Д.Самойлова. Дата официального открытия музея для посетителей – 16 сентября 1978 г. В течение ряда лет музей существовал на общественных началах.
В 80-е годы Самойлов постепенно перевозит на территорию, прилегающую к Спасо-Преображенской церкви, интересные исчезающие образцы деревянной застройки – часовни, крестьянские усадьбы, сторожевую башню, ветряную мельницу и т. д. Так складывается архитектурно-этнографический музей под открытым небом. Приказом Свердловского областного управления культуры от 1 апреля 1988 г. №89 Нижнесинячихинский музей был включен в государственную сеть в качестве самостоятельной единицы, впервые выделены средства для ежемесячного содержания штатов – научных сотрудников, уборщиц, сторожей.
В 1995 г. Нижнесинячихинский музей-заповедник вошёл в Перечень объектов исторического и культурного наследия федерального (общероссийского) значения (Указ Президента РФ от 20.02.95 г. №176).
Существенная реорганизация произошла в 2008 году, когда в рамках оптимизации управления у Нижнесинячихинского музея появился филиал – «Коптеловский музей истории земледелия и быта крестьян».
В 2009 году в память об основателе и первом директоре, музею-заповеднику присвоено имя И.Д.Самойлова.